小儿假肥大型肌营养不良
概述：假肥大型肌营养不良包括DMD(duchenne muscular dystrophy，DMD)和BMD(becker muscular dystrophy，BMD)两型，是为原发于肌肉组织的X-染色体隐性遗传的等位基因病。
流行病学
流行病学：患者绝大多数是男性，发病率为1/4000～1/3000活男婴。此型在
进行性肌营养不良中最常见，占90%以上。
病因
病因：本症为遗传性疾病，多属性连锁隐性遗传，个别为染色隐性遗传。
发病机制
发病机制：应用分子生物学方法已将DMD的基因定位于X染色体Xp21.1～Xp21.3，致病基因为dystrophin基因，它是至今发现的最大的人类基因，约2000kb以上，含有79个外显子编码，1个14kb的转录区。研究表明60%～70%的DMD是由于基因缺失或重复突变所致。
基因缺失呈非随机性分布，主要发生在基因的中央区(80%)，少数发生在5端(20%)。大的基因缺失常常开始于基因的5端，基因缺失造成开放的读码框的破坏，导致DMD表现。BMD患者，缺失基因保持了翻译读码框，并能产生一个具有一半功能、长度缩短的蛋白质。“读码框”假说解释了92%的DMD/BMD患者不同的临床类型。
dystrophin是dystrophin糖蛋白复合物(DGC)的一部分，DGC是膜相关蛋白的综合体，跨越肌纤维膜，连接细胞内的细胞骨架和细胞外的基质。duchenne肌营养不良患者，由于dystrophin的缺失导致DGC成分的减少，虽能正常合成但不能正确的装配和整合至肌纤维膜上。由此推测由于DGC的受损，引发一系列连锁反应，导致DMD的肌细胞坏死。dystrophin的缺乏使肌纤维膜下的细胞骨架和细胞外基质的联系受到破坏，造成肌纤维膜不稳定，膜撕裂，肌细胞坏死。
临床表现
临床表现：
1.骨骼肌 DMD患者儿童期发病，一般在4～6岁时走路易跌，奔跑困难，逐渐出现走路和上楼困难，下蹲站起困难。神经系统检查可见四肢肌力低下，肌肉萎缩，腱反射减弱。由于骨盆带肌肉无力而呈典型的鸭步，肩带肌肉萎缩无力形成翼状肩或游离肩，腹肌和髂腰肌的萎缩无力形成特征性的Gowers征。绝大多数患儿有腓肠肌假性肥大，少部分可见舌肌或三角肌假性肥大。
2.心脏 大多数DMD患者无心血管症状，只有在疾病晚期和反复感染的应激情况下才出现心力衰竭和
心律失常，很少有明显的
充血性心力衰竭。
3.胃肠道 胃肠道的平滑肌也可受累。急性胃扩张可导致死亡，死于此症的患者尸检显示胃的纵行肌外层有退行性改变。部分患者可有严重
便秘。
4.神经系统 DMD和BMD患者可有中枢神经系统功能障碍，尤其是智能迟缓，患者平均IQ在正常值的1个标准差以下。智能迟缓的神经病理机制目前尚未明确，是否由于dystrophin蛋白在肌肉和中枢神经系统都有表达有关、尚未肯定。有研究报道患者癫痫的发病率增高，尤其是BMD型。DMD患者易出现情感/行为问题、认知功能下降及学习困难。
5.其他 Larson等提出能行走的DMD患者的腰椎骨密度轻度降低，而不能行走的则明显降低。资料显示44%的患儿可出现骨折，44%尚能行走的患儿骨折后，就不能再行走。
并发症
并发症：出现心力衰竭和
心律失常，急性胃扩张，癫痫，易出现情感/行为问题，认知功能下降及学习困难，可出现骨折等。
实验室检查
实验室检查：
1.血清生化检查 肌酸磷酸激酶(CK)明显升高，达1.5万～2万U/L，甚至更高。血清CK升高可出现于出生时，疾病后期略有降低。
2.肌肉活体组织检查 特征性的病理改变有散在的退行性变和坏死肌纤维。随着时间的延长，出现肌内膜结缔组织增加以及肌纤维的丧失，脂肪组织的替代。
3.基因诊断 DMD基因定位于Xp21.1-21.3，基因编码的蛋白质为dystrophin。20世纪90年代后国内各大医院应用核素DNA印迹法杂交、缺失热点外显子的聚合酶链反应(PCR)分析进行基因诊断，缺失检出率为56.7%～63.0%，应用DMD基因缺失热点9对引物PCR分析，缺失型大宗病例的检出率为47.5%～49.6%。国内已应用定量PCR测定、短串联重复序列连锁分析检出DMD基因携带者。对于点突变型DMD的诊断尚缺乏系统的研究。
其他辅助检查
其他辅助检查：肌电图：为肌源性改变，病变肌肉呈低电位，波形持续时间缩短，而多相波增高。其他尚应做心电图、脑电图等检查。
诊断
诊断：典型的临床表现和特殊的遗传方式是诊断的基础，但实验室检查是确定本病诊断的依据。
鉴别诊断
鉴别诊断：疾病的自然病程可以鉴别DMD和BMD。BMD的临床与DMD相似，但发病年龄稍晚，进展缓慢，病情较轻，预后较好，存活时间较长。
治疗
治疗：
1.药物治疗 常用的药物有：维生素E、肌苷、
三磷腺苷以及中药等。利用肾上腺皮质激素和
联苯双酯等可降低血清酶水平。有人用别嘌醇治疗本病，患者的临床症状有所好转，血清CK下降。有人提出早期给予
乳酸钠，可增强患者的肌力。此外，用钙拮抗药维拉帕米治疗也有一定效果。但上述治疗只能延缓病情的发展，并不能根本治愈疾病。
2.支持治疗 为保持肌肉功能及预防挛缩，进行适度运动甚为重要，不宜久卧床上。对症治疗包括肌肉、关节被动运动和按摩，注意并防止并发症。
3.外科治疗 DMD患者常发展为进行性脊柱侧弯，常需行脊柱后融合术。
4.基因治疗 DMD基因治疗从质粒直接注射到应用不同类型的载体组装的DMD基因转染，在动物实验中取得了成功，在动物骨骼肌中dystrophin进行表达。在寻找合适载体方面也进行了广泛研究，目前仍然在寻找最合适的载体，提高表达效率，克服免疫排斥反应，离临床应用尚有很大距离。
也有报道“基因外科技术”，即应用人工合成的寡核苷酸定向到达dystrophin基因突变位置，产生1个杂交分子，并被D
NA修复酶识别，以修复突变的基因，从肌肉水平得到了成功。成肌细胞移植的临床效果仍然存在可疑之处，其移植后阳性纤维的出现率仅占肌纤维的4.2%。骨髓干细胞移植的实验研究证明能部分恢复 。
预后
预后：DMD预后不良，随着疾病的进展，出现关节挛缩，功能受限(尤其是踝、髋关节)，脊柱侧弯较多见，一般在12岁左右发展为依靠轮椅生活。大多于20岁左右因并发呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。BMD则预后良好，病程较长，通常可活至中年。
预防
预防：由于本病的致病基因位于Xp21.1，致抗肌营养不良蛋白(dystrophin)缺乏，目前尚未找到一种可逆转本病病程的特效疗法。故应强调采取有效的措施降低本病在人群中的遗传负荷，减少本病的发生。
1.检出携带者 极早发现携带者，指导其婚姻和生育，可减少
进行性肌营养不良患儿和携带者的出生。检出携带者的方法有多种，如家系调查、血清酶活性测定、肌电图检查和肌活检等。其中以测定血清CPK及CPK-MB活性最为简便、实用。上述几种方法综合应用则可提高检出携带者的阳性率。
2.产前诊断 有性连锁隐性遗传史或携带者或已生一患儿的女性，在妊娠时，如为男婴，受累者约占半数，此时可抽取胎盘血清做CPK测定，如升高明显，或PCR检测病理基因阳性，应做人工流产。阴性或为女婴，则可让其出生。
3.新生儿筛选 目的是及早发现患儿及携带者。以生后6～10周后测定CPK活性为首选。
